메디칼타임즈=최선 기자미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA)가 2024년도 당뇨병 관리 지침을 개정, 당뇨병 환자의 건강과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 연구와 기술, 치료법을 대거 반영했다.제1형 당뇨병의 진행을 늦추는 신약 테플리주맙을 포함, 스타틴 불내성 환자를 위한 신약 벰페도익산, 새로운 SGLT-1/2 억제제 소타글리플로진, 연 2회 투약 방식의 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란의 반영과 함께 제1형 당뇨병 진단 시부터 연속혈당측정기(CGM)를 조기에 시작해야 한다는 권고안이 추가됐다.ADA는 이같은 내용의 당뇨병 관리 지침 2024년도 개정판을 학회 저널 Diabetes Care 1월호에 게재할 예정이다(doi:https://doi.org/10.2337/dc24-SINT).당뇨병의 진단 및 분류, 동반질환의 종합 평가, 건강행동 및 웰빙 촉진, 혈당 목표 및 저혈당, 당뇨병 기술, 제2형 당뇨병 예방 및 치료를 위한 체중 관리, 혈당치료에 대한 약리학적 접근 등 17개 섹션으로 구성된 개정판은 최근 등장한 주요 신약과 당뇨병 관리 기술을 대거 반영했다.먼저 당뇨병 및 관련 동반질환의 예방 또는 지연 섹션은 제1형 당뇨병 발병 위험이 있는 개인을 모니터링하는 것의 중요성을 명시하기 위해 권고사항을 추가했다.내용은 혈청전환 연령(특히 3세 미만), 확인된 당뇨병 관련 자가항체의 수, 그리고 췌도세포항원(IA-2)에 대한 자가항체의 개발은 모두 제1형 당뇨병으로의 더 빠른 진행과 관련이 있다는 것.미국당뇨병학회의 2024년 개정 관리 지침. CGM을 제1형 당뇨병 진단 시부터 적용할 것을 제시했다(증거 수준 A).이어 지난해 미국 FDA의 승인을 받은 제1형 당뇨병의 진행을 늦추는 테플리주맙 관련 권고안을 추가했다. 학회는 "테플리주맙은 제1형 당뇨병을 가진 사람들의 친척들을 대상으로 한 임상시험 결과 8세 이상의 사람들에게서 1형 당뇨병의 발병을 지연시키는 것으로 나타났다"며 "테플리주맙의 투약은 증상이 있는 1형 당뇨병(3단계)의 발병을 지연시키기 위해 2단계 1형 당뇨병이 있는 8세 이상에서 고려할 수 있다"고 제시했다.당뇨병 자가관리 및 교육(DSMES) 항목도 개정됐다. 진단 시, 치료 목표를 달성하지 못할 때, 복잡한 요인이 발생할 때, 그리고 삶과 치료의 전환이 일어날 때와 같은 5개의 시기를 DSMES의 필요성 평가할 시기로 제시하고 DSMES에 원격의료 및 디지털 개입을 포함했다.저혈당 평가 및 예방 및 치료 항목에선 저혈당 예방을 위한 CGM 사용의 이점을 강조하는 내용이 추가되고 자동 인슐린 전달(AID) 시스템을 사용한 저혈당 치료 지침을 제공하도록 권고안이 개정됐다.학회는 "CGM은 특히 저혈당 위험이 있는 당뇨병 환자에게 유용해 제1형 당뇨병 환자는 물론 인슐린을 투약하는 2형 당뇨병 환자에서도 CGM의 사용이 증가하고 있다"며 "CGM을 통한 혈당 평가에서 TIR(Time in range)은 미세혈관 합병증의 위험과 관련이 있어 혈당 상태를 평가하는 지표로 사용할 수 있다"고 제시했다.이어 학회는 진단 시부터 제1형 당뇨병 환자에게 CGM이나 인슐린 펌프, AID 시스템의 조기 적용이 가능하다고 권고했다.제2형 당뇨병 예방 및 치료를 위한 비만 및 체중관리 항목은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위한 선호되는 약리요법으로 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제 또는 이중 인슐린 자극성 폴리펩타이드(GIP) 및 GLP-1 수용체 작용제를 포함하도록 변경했고 이들 GLP-1과 이중 GIP는 인슐린 보다 나은 혈당 관리를 위한 옵션으로도 제시됐다.당뇨병환자에서의 심혈관질환 및 위험관리 항목에선 스타틴 요법에 효과가 없는 사람들을 위한 신약 벰페도익산을 추가했다.올해 3월 미국심장학회에서 3상 결과를 공개한 벰페도익산은 부작용으로 스타틴을 복용할 수 없거나 스타틴에 반응하지 않는 환자 1만 3970명을 대상으로 위약 대비 LDL-콜레스테롤 수치의 29.2mg/dL 감소 및 심혈관계 사건 13% 감소, 심혈관질환 사망률 15% 감소 등을 입증한 바 있다.이어 콜레스테롤 저하 치료법으로 PCSK9 억제제와 함께 짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반의 차세대 신약 인클리시란이 포함됐다. 인클리시란은 연 2회 주사 방식으로 보통 매일 경구 투약해야 하는 기존 치료제의 번거로움을 없앴다.올해 SGLT 억제제 계열에 SGLT-1/2 억제제인 소타글리플로진이 신규 FDA 승인을 받으면서 이같은 내용도 반영됐다.학회는 심부전 악화 및 심혈관 사망 위험을 줄이기 위해 당뇨병 환자와 박출률이 보존되거나 감소된 심부전 환자에게 SGLT-2 억제제 또는 SGLT-1/2 억제제를 권장하도록 개정했다. SGLT-1/2 억제제 소타글리플로진의 심혈관 임상 시험 결과에 대한 논의도 추가됐다.

메디칼타임즈=최선·황병우 기자|메디칼타임즈=최선·황병우 기자| 당뇨병과 관련한 세계 최대 학술모임인 미국 당뇨병학회(ADA 2021) 연례 학술대회가 오는 25일부터 29일(현지시간)까지 온라인으로 개최된다. ADA는 전세계 1만 2000여명의 의사, 보건의료 전문가들이 참여해 최신 학술 지견 및 개정된 치료 지침을 공유하고 신약의 효용성을 점검하는 세계 최고 권위를 가지는 학회. 주요 지침들이 4억 6000만명에 달하는 전세계 당뇨병 환자 관리에 직결된다는 점에서 국내 전문가들의 관심도 고조되고 있다. 이번 학회에서는 인슐린 발견 100주년을 맞아 인슐린의 과거-현재-미래를 조명하는 기념 특별 토론은 물론 코로나19와 당뇨병과의 상관성 연구, 앱·AI 등을 활용한 원격의료의 임상 활용 등의 다양한 주제가 다뤄진다. 특히 한미약품의 당뇨병 신약 에페글레타이드의 임상 3상이 처음으로 공개된다는 점에서 관심을 끌고 있는 상황. ADA에서 발표되는 주요 연구들을 미리 살펴봤다. 첫 공개되는 신약 성적표…에페글레나타이드 상용화 '시험대' 한미약품의 당뇨병 신약 에페글레나타이드의 상용화 가능성을 가늠하는 주요 임상 결과가 28일 첫 공개된다. 에페글레나타이드는 한미약품이 개발한 GLP-1 계열의 당뇨병 치료제로, 바이오 의약품의 반감기를 늘리는 랩스커버리 기술을 적용, 매일 맞던 주사를 주 1회~월 1회까지 연장했다. 이미 주1회 주사제 트루리시티가 시장을 선점했고 사노피가 에페글레나타이드에 대한 권리를 반환한 바 있어 이번 임상 결과는 새로운 상용화 가능성을 진단하는 바로미터가 될 수 있다. 오는 25일부터 29일(현지시간)까지 미국당뇨병학회(ADA 2021) 연례학술대회가 온라인방식으로 개최된다. 현재 에페글레나타이드의 글로벌 임상 3상은 세 가지. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 위약군 대비 안전성과 유효성을 확인하는 AMPLITUDE-M 임상, 메트포르민으로 혈당 조절이 어려운 환자를 대상으로 트루리시티와 안전성과 유효성을 비교하는 AMPLITUDE-D 임상, 그리고 심혈관보호 효과를 살핀 AMPLITUDE-O 임상이다. 이미 사노피의 기술 반환 이후로 트루리시티 대비 효용을 살피는 AMPLITUDE-D 임상에 대한 관심은 시들해졌지만 AMPLITUDE-O에서 새로운 심혈관계 보호 효과가 관찰된다면 새롭게 상용화 가능성을 타진해 볼 수 있게 된다. 제약업계 역시 첫 공개되는 AMPLITUDE-O 임상 결과에 이목을 집중하는 분위기. 29일에는 차세대 당뇨병 신약으로 꼽히는 릴리의 GIP/GLP-1 이중 작용제 임상인 SURPASS 3상 결과가 공개된다. 티제파타이드 성분은 최근 공개된 임상에서 임상 1, 2차 평가지표를 모두 달성해 기대감을 키우는 약물이다. 지난달 말 공개된 SURPASS-4에서 15mg 투약 52주차에서 당화혈색소가 2.58% 감소, 참자가의 91%가 당화혈색소 수치 7% 미만을, 43%가 5.7% 미만을 달성했다. ADA에서 공개 예정인 SURPASS-1 연구는 위약과의 비교를, SURPASS-2는 메트포르민 병용 대상자에서 세마글루타이드 주1회 요법과 비교를, SURPASS-3은 인슐린 데글루덱과 비교를 했고, SURPASS-5는 인슐린 치료에 추가 요법으로서의 티제파타이드의 효과와 안전성을 살폈다. 한편 대형 비만 치료제로 꼽히는 세마글루타이드의 주 1회 체중 관리 프로그램의 효과를 살핀 심포지엄은 26일 개최된다. 세마글루타이드는 돌풍을 일으킨 비만 치료제 삭센다 대비 체중 감소에서 우위를 보인 바 있어 시장의 기대감을 받는 신약. 이와 유사하게 세마글루타이드의 임상 경험을 소개하는 구두 프리젠테이션도 준비돼 있다. 이외 당뇨병 전단계로 분류되는 사람들의 적극 관리의 필요성에 대해 전문가 찬반 토론 세션이 진행되고 소타글리플로진의 심혈관/신장 보호 효과를 살핀 소타글리플로진 SCORED/SOLOIST 임상 결과도 공개 예정이다. ADA는 주사제형을 탈피한 인슐린 패치제 등 최신 인슐린 약물주입 기술 진단 세션을 마련했다. 기저인슐린과 GLP-1 RA를 통합한 첫 통합제제인 사노피의 솔리쿠아의 새로운 임상 결과도 공개된다. 솔리쿠아는 기저인슐린과 GLP-1 RA의 상호보완적 기전을 통해 하루 한 번 투여로 공복 및 식후 혈당을 동시에 조절 가능하다. 28일 발표되는 SoliMix 임상은 혼합형 인슐린과의 효과 및 안전성을 직접 비교한 연구다. SoliMix 임상은 기저인슐린과 경구제 복용에도 불구하고 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨의 강화 치료 요법 중 솔리쿠아와 혼합형 인슐린의 효과를 비교한 최초의 헤드 투 헤드 연구. 연구는 투약 26주차에 혼합형 인슐린 대비 솔리쿠아의 당화혈색소 감소 효과의 비열등성과 기저치로부터 체중 변화의 우월성을 살폈다. ▲코로나19 팬데믹 2년…당뇨병과 코로나의 상관성 집중 조명 작년에 미국에서 코로나19로 사망한 사람들 중 40%가 당뇨병 환자였다. 코로나19 증상 개선에 있어 당뇨병 관리 방안에 대한 논의를 뺄 수 없을 만큼 그 비중이 크다는 것. ADA도 당뇨병 관리라는 큰 주제 속에서 코로나19와의 접점을 찾는 세션만 10여편을 전진 배치해 이목을 끌고 있다. 지난 2년간 전세계적으로 코로나19 완치자의 혈장을 수혈, 감염자의 면역력을 증가시키는 혈장치료(혈장요법) 및 면역글로불린 제제의 효용성을 살피는 수 많은 연구가 시행됐다. 코로나19 감염환자에 대한 면역억제제 사용 또한 논란의 중심에 선 바 있다. 면역 억제가 염증 완화나 과도한 면역 반응인 사이토카인 폭풍 완화 효과를 가지는 반면 바이러스 증식에는 더 취약할 수 있어 면역억제제 사용이 실제 효용인지, 위험을 초래하는지 연구가 지속돼 왔다. ADA는 25일 코로나19 환자에 대한 면역 개입에 임상이 진행돼야 하는지를 주제로 토론회를 마련했다. 이어 코로나19와 당뇨병, 임신 상황이 겹쳤을 때의 환자 예후 연구 및 코로나19 감염이 초래하는 당뇨병 환자의 발 관리 영향, 감염자의 지질 변화 연구도 공개한다. 만성질환자, 고령 감염자의 병원 접근성 약화도 코로나19에서 재조명받기 시작한 주제다. 급성기 코로나19 환자 대응에 의료 인력이 집중되는 만큼 만성 질환자에 대해선 새로운 접근법이 필요하기 때문. ADA는 팬데믹 상황에서 부상한 원격의료의 실제 임상적 효용에 대한 전문가 토론회를 마련했다. 토론회에선 팬데믹 상황에서의 원격의료의 효용 및 팬데믹 이후에도 원격의료가 활용될 가능성에 대해 모색한다. 한편 당뇨병 환자의 코로나19 감염 시 사망률이 높다는 점에 착안, 당뇨병 치료제가 코로나 증상 완화에 효과를 보일 수 있는지 확인하는 연구 결과도 공개된다. DARE-19로 명명된 연구는 코로나19 감염자를 대상으로 환자들의 합병증 발병, 대사질환의 개선 여부 등을 살폈다. 앞서 4월 발표된 탑라인 결과에선 장기 기능 및 모든 원인 사망률로 설정된 1차 지표에서 유의성을 확보하지 못했지만 ADA에선 전체 결과가 공개되는 만큼 다른 효용성을 확인할 수 있을지 이목을 끈다. 신약 만큼의 위상…눈길 끄는 신기술은? 자료사진 2019년 국제 당뇨병 전문가 패널을 결성, 연속 혈당 모니터링(CGM) 기술에 대한 증거 기반 가이드라인을 제공한 ADA는 이번 연례학술대회에서도 CGM의 효용성을 집중 모색한다. 리얼월드 데이터에서 CGM 기술은 약 1%에 달하는 당화혈색소(HbA1c)의 감소를 나타낸 것으로 확인된 바 있다. ADA는 2019년 당뇨병 표준 진료지침에서 제2형 당뇨병 환자에 대해 CGM 적극 활용을 주문한 바 있다. 올해 초 나온 치료 지침에서는 당뇨병의 유형과 나이에 관계없이 인슐린을 사용하는 환자라면 연속혈당측정기를 활용할 것을 강력 권고했다. 1형과 2형 상관없이 CGM 시스템을 적용한 결과 당화혈색소 수치 저하 효과가 뚜렷했고, 저혈당 발생 부작용도 줄였다는 연구가 뒷받침된 까닭이다. ADA는 26일 임산부 등 특수한 상황에서의 CGM 기술 적용 가능성을 살피는 심포지엄을, 28일에는 1차 진료에서 CGM 도입의 비용 효과성을 살피는 심포지엄을 각각 진행한다. 이어 26일 앱이나 메시징을 통한 원격코칭 시스템이 제2형 당뇨병 환자의 관리에 비용-효과적인지 살피는 세션이, 28일에는 환자 관리 앱의 현 상태를 진단하는 세션 및 환자 교육에 있어서의 디지털 헬스 활용 방안 세션이 진행된다. 주사제를 탈피, 패치제나 경구형으로의 인슐린 제제 개발이 한창이라는 점에서 최신의 인슐린 약물주입 기술의 현황 및 폐쇄-루프 인슐린 주입 시스템 권고 환자 유형을 살피는 심포지엄이 26일 열린다. 이어 27일에는 원격의료 및 인공지능으로 당뇨병성 망막병증을 진단할 수 있는지를 두고 전문가 토론이 진행된다.

메디칼타임즈=최선 기자 엔트레스토가 첫 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 적응증을 확대한 가운데 SGLT-2 억제제 역시 효용을 입증할 수 있을지 관심이 집중되고 있다. 전문가들은 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2i가 심부전 치료제로의 면모를 모이고 있지만 그간 축적된 연구들이 HFpEF 중심으로 설계되지 않은 만큼 긍정적인 결과 해석에 신중해야 한다는 견해다. 17일 대한심장학회, 대한부정맥학회 등 8개 학회는 공동으로 온라인방식 심혈관통합학술대회를 개최하고 SGLT-2i의 HFpEF 치료제로의 개발 성공 가능성을 점검하는 자리를 마련했다. 심부전은 기준에 따라 박출률 40% 미만인 경우 HFrEF, 41~49%는 HFmrEF, 50% 초과는 HFpEF으로 나뉘는데 이중 HFpEF 치료제 개발은 수십년간 물거품이 됐다. 최근 빅토리아 연구 결과에서 경구용 sGC 자극제 베리시구아트는 효과 입증에 실패했고, 기대를 모았던 레보시멘단도 임상 3상에서 고배를 마셨다. 다만 지난 2월 심부전 치료제 엔트레스토가 FDA로부터 첫 HFpEF 치료제로 적응증 확대 승인을 얻었지만 심혈관 사망 및 입원을 13% 줄이는데 그쳤고 이마저도 통계적 유의성 확보에는 실패했다. 이상언 서울아산병원 심장내과 교수 'SGLT-2i 억제제의 HFpEF 치료제 가능성'에 대해 발표한 이상언 서울아산병원 심장내과 교수는 긍정적인 입장에서 전망을 제시했다. 이 교수는 "SGLT-2i가 당뇨병 여부에 상관없이 박출률 감소 심부전 환자의 진행을 막을 수 있느냐를 학자들이 궁금해했다"며 "이에 대해선 DAPA-HF와 EMPEROR Reduced 연구에서 모든 원인 사망 등 전체적으로 좋은 결과를 보여 올해 가이드라인에서 SGLT-2i를 해당 질환에 쓸 수 있게 됐다"고 말했다. 그는 "다만 문제가 되는 것은 과연 SGLT-2i가 박출률 보존 심부전에서도 효과가 있을 수 있냐는 것인데 이와 관련 5988명을 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 6100명 대상의 DELIVER 연구가 진행중"이라며 "기존 연구들을 살펴보면 긍정적인 결과가 나올 수도 있겠다는 기대감이 있다"고 밝혔다. 이어 "캔버스 연구를 보면 카나글리플로진 투약을 받은 HFpEF 환자에서 이벤트 발생 위험비율이 0.83으로 낮아져 좋아지는 경향이 보인다"며 "다만 환자 수가 1461명으로 워낙 적어 경향만 확인할 수 있다"고 말했다. 이와 유사하게 1724명을 대상으로 한 DECLARE-TIMI 연구에서도 HFpEF 환자의 입원 위험비가 0.72로 낮아진다. 이 교수는 "작년에 발표됐던 얼투글리플로진 대상 VERTIS-CV 연구를 보면 심박출률 45% 초과인 사람에게서도 좋아지는 경향이 보인다"며 "최근 발표된 SOLOIST 연구 결과는 조금 더 드라마틱한 결과를 보여준다"고 강조했다. SOLOIST 연구는 2형 당뇨병이 있는 심부전 환자만 등록을 해 퇴원하기 직전, 퇴원한 후 소타글리플로진을 투약해 심혈관 사망 위험을 위약 대비 33% 감소, 긴급한 입원 위험의 36% 감소가 확인됐다. 이 교수는 "해당 연구에서 얼투글리플로진은 심박출률 50% 이상인 사람에서도 확실하게 효과를 보여준다"며 "SOLOIST를 포함해 다양한 메타분석을 하면 HFpEF에 대한 효과는 당연히 좋게 나오고 이 연구를 제외해도 적어도 심부전 입원 위험 감소 경향이 확인된다"고 강조했다. ▲성급한 기대감 금물…"그간 연구들 한계 분명" 이주희 충북의대 심장내과 교수는 반대 입장에서 의견을 개진했다. 해당 연구들이 HFpEF 환자를 대상으로 설계되지 않은 만큼 긍정적 결과 해석에는 신중할 필요가 있다는 것. 이주희 충북의대 심장내과 교수 이 교수는 "SGLT-2i 연구들을 보면 박출률 40% 초과자를 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 DELIVER 연구 결과는 아직 안나왔다"며 "나머지 연구들은 HFpEF 중심으로 설계되지 않고 제2형 당뇨병 환자, 심혈관 고위험 환자를 대상으로 한다"고 지적했다. 그는 "그간 연구들이 HFpEF를 목표로 하지 않은 연구기 때문에 HFpEF의 정의도 다르고, 결과에 대한 정의도 다르다"며 "SGLT-2i의 심부전 효용이 밝혀진 대규모 연구는 제2형 당뇨병 환자만을 대상으로 한다는 단서 조항이 있다"고 말했다. 실제 EMPA-REG 연구 결과를 보면 심부전 기왕력이 있는 환자는 10%에 불과하다. 등록 당시 박출률 및 바이오마커에 대한 언급이 없어 메타분석도 불가능하다. 이 교수는 "캔버스 연구도 심혈관 고위험 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 했는데 14.4%만 심부전 심부전 기왕력이 있었다"며 "연구 초기에 심부전에 대한 정의가 불분명해 예후를 좋게 한다는 데이터는 나왔지만 이것이 HFpEF에도 영향을 미칠지 불명확하다"고 지적했다. 그는 "DECLARE-TIMI 연구에서 나타난 효과를 박출률에 따라 분류해 보면 박출률이 높아질수록 심혈관 사망, 입원, 모든 원인 사망 등에서 뚜렷하게 효과가 줄어드는 모습이 관찰된다"며 "이런 유사한 결과는 ARNI 약제를 대상으로 한 PARAGON-HF 연구에서도 관찰된다"고 설명했다. 이어 "진행되고 있는 두 연구도 과거 연구들과 거의 유사한 환자 모집 조건을 가지고 있다"며 "과거 유사 조건 연구들이 실패했는데 다른 결과가 과연 나올 것인지 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=박상준 기자 또 하나의 SGLT-2 억제제인 소타글리플로진의 대규모 심혈관 안전성 연구가 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2020)에서 공개된 가운데, 복합 심혈관 사건 발생을 26% 낮추면서 조기 종료됐다. 16일 학회 및 NEJM에서 공개된 SCORED 연구에 따르면, 소타글리플로진군의 복합 심혈관 발생은 위약군 대비 26% 낮았다. 각 군의 100환자-년당 사건은 각각 5.6건과 7.5건으로, 심혈관 발생 예방효과를 입증한 것이다(HR, 0.74; 95% CI, 0.63 to 0.88; P＜ 0.001). 다만 이번에 평가한 1차 종료점(평가지표)은 한 차례 수정을 거친 것이다. 최종적으로 심혈관 사망, 심부전 입원, 심부전 응급실 방문을 포함한 복합 심혈관 사건으로 재정의했다. 통상 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 등을 포함한 복합 심혈관 발생률(MACE)로 정한 것과 다르다. 원래 설정한 1차 종료점으로 평가를 해도 소타글리플로진군의 심혈관 복합 사건 발생은 위약대비 16% 낮추는 것으로 나오지만, 통계에서 말하는 신뢰구간(95% CI, 0.72 to 0.99)을 보면 통계적 유의성을 간신히 확보한 것으로 평가된다. 따라서 실패 가능성을 우려해 1차 종료점을 한 차례 수정한 것으로 보인다. 또 다른 두 번째 1차 종료점에서는 심혈관 사망 또는 심부전 입원을 평가했는데, 이 경우 소타글리플로진군에서 23%의 상대적 예방 효과가 확인됐다. 심혈관 사망만 본 단독 평가에서는 두 군간 차이는 없었다. 한편 SCORED 연구는 사노피와 렉시콘사가 후원한 연구다. 제2형 당뇨병(A1C 7% 이상)과 만성콩팥병(사구체여과율(25 to 60㎖/min/1.73) 그리고 심혈관 질환 위험이 있는 환자를 대상으로 소타글리플로진과 위약군을 일대일로 배정해 진행했으며, 총 1만9188명이 참여했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병약 후발주자로 기대를 모았던 사노피 '소타글리플로진'이 반쪽짜리 성적표를 보였다. 제2형 당뇨병에 1차약제인 메트포르민을 복용 중인 환자에서 고용량 제형인 400mg의 경우 당화혈색소(HbA1c) 개선효과를 보였지만, 중증 만성신장질환이 동반된 환자에서는 유의한 혜택을 입증하지 못했기 때문이다. 특히 신장기능의 지표가 되는 '사구체여과율이 45 미만'으로 떨어진 3기 신장질환자나, 4기 환자에서는 소타글리플로진의 모든 용량에서 아쉬운 결과지를 나타냈다. 사노피는 29일(현지시간) 제2형 당뇨병약 소타글리플로진(제품명 진퀴스타)의 3상임상 'SOTA-MET' 및 만성신장질환 동반 임상의 톱라인 결과들을 발표했다. 해당 약물은 바이오테크인 렉시콘제약(Lexicon Pharmaceuticals)이 개발한 SGLT-2 억제제 계열약물로, SGLT-1과 SGLT-2를 동시에 억제하는 이중차단 기전을 가진다. 먼저 SOTA-MET 임상 결과, 소타글리플로진400mg 용량은 메트포르민 투약 환자에서 치료 26주차 당화혈색소(HbA1c)를 위약대비 유의하게 낮춘 것으로 나타났다. 더불어 'SOTA-CKD3 연구' 결과에서도 3기 만성신장질환(CKD)을 가진 모든 환자에서 치료 26주차 위약대비 HbA1c 수치를 유의하게 떨어뜨린 것으로 보고했다. 다만 CKD 환자 가운데 사구체여과율이 45~60(mL/min/1.73m2) 미만인 '3A 단계' 환자들에서는 비슷한 혜택이 관찰됐지만, 보다 중증인 30~45 미만인 '3B 단계' 환자에선 통계적으로 유의한 개선혜택을 보이는데 실패했다. 이외 4기 CKD 환자를 대상으로 진행한 'SOTA-CKD4 연구' 결과에서도 주요 평가지표 달성에 고배를 마셨다. 소타글리플로진 200mg과 400mg 모두에서 치료 26주차 위약과 비교해 유의한 혜택 차이를 보이지 않은 이유였다. 안전성과 관련해서는 앞선 3상임상들과 다르지 않았다. 사노피 본사측은 "SOTA-CKD3 및 SOTA-CKD4 임상에서 보여진 당화혈색소 자료를 근거로 렉시콘과 진행 중인 제1형 및 제2형 당뇨병 프로그램과 관련한 약물 개발 및 제조, 상업화 제휴를 종료하기 결정했다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 신규 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병 치료제로 기대를 모았던 사노피의 '소타글리플로진'이 안전성 이슈로 처방권 진입에 먹구름이 드리웠다. 자디앙(엠파글리플로진), 포시가(다파글리플로진) 등 선발품목과 달리 SGLT-1 및 2를 모두 차단한다는 차별점은 주목받았지만, 최종 시판허가 단계에서 제1형 당뇨환자의 당뇨병성 케톤산증 발생 등 안전성 문제가 발목을 잡은 것이다. 이러한 분위기는 최근 미국FDA가 소타글리플로진이 제1형 당뇨병 환자에 인슐린 보조요법으로 신청한 시판허가 신청서를 불허하면서 드러났다. 앞서 올해 1월 열린 FDA 자문위원회 논의에서도, 해당 환자군에서 소타글리플로진을 투약했을때 당뇨병성 케톤산증 등의 발생 위험을 문제 삼으며 시판허가에 부정적인 전망들이 나온 바 있다. 1일 1회 경구제 옵션으로 제1형 당뇨병 환자에 인슐린 병용옵션으로 심사를 진행했지만, 논의과정에서 찬성과 반대 의견이 팽팽히 맞선 것이다. 더욱이 소타글리플로진의 승인에 찬성표를 던진 일부 자문위원 사이에서도 "시판허가를 결정하더라도 약물위험도평가(REMS) 프로그램을 시행해 엄격한 추적관찰이 필요할 것"이란 의견을 달았다. SGLT-2 억제제 선발 품목들에서도 당뇨병성 케톤산증 우려가 제기되기는 했지만, 리얼월드 임상에서 처방 안전성을 쌓아가고 있다. 소타글리플로진의 경우 작년초 공개된 후기 임상에서 인슐린 치료를 받는 제1형 당뇨병 환자에서 당뇨병성 케톤산증의 발생 위험을 높이는 것으로 나타나며 안전성 이슈에 결국 잡음이 일었다. 당시 미국 매릴랜드의대 내분비내과 사이먼 테일러(Simeon I. Taylor) 교수는 "소타글리플로진의 혈당강하능은 주목할 만 하지만, 임상자료를 근거로 했을때 당뇨병성 케톤산증 5000례나 사망 위험 등은 주의할 만 하다"고 평가했다. 이와 관련 학계는 해당 계열약에서 보여지는 당뇨병성 케톤산증 발생 이슈를 밝히기 위해선 장기 추적관찰이 필요하다는 의견을 보였다. 대한당뇨병학회 관계자는 "무조건 SGLT-2 억제제와 당뇨병성 케톤산증 발생을 연관시키는 것은 신중해야 한다"며 "수술을 받은 경험이 있거나 알코올 섭취가 많은 환자, 베타세포 기능이 저하된 환자 등 처방을 주의해야 할 환자를 식별하는게 중요하다"고 설명했다. 한편 이번 FDA 결정과 달리 유럽의약품청(EMA)은 시판허가에 긍정적 의견을 내놓으며 사뭇 다른 분위기를 보였다. 이달초 체질량지수(BMI) 27 이상인 제1형 당뇨병 환자 가운데 기존 인슐린 치료에 혈당조절이 어려운 환자에서 소타글리플로진의 허가에 긍정적 입장을 밝힌 것. 최종 결정은 상반기 중 내려질 예정이다. 현재 소타글리플로진은 제1형과 2형 당뇨병 적응증을 동시에 겨냥하고 있지만 승인 신청작업은 1형 환자에 먼저 이뤄졌다. 2017년 12월 소타글리플로진은 국내 식품의약품안전처에 임상 허가를 받아 국내에도 3상임상을 시작한 상황이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 사노피가 준비 중인 신규 당뇨약 'SGLT-2 억제제(소타글리플로진)'가 일부 이상반응 이슈로 고전을 면치 못하고 있다. 선발품목과 달리 SGLT-1 및 2를 모두 차단한다는 차별점을 보이며 핵심 파이프라인으로 거론되고 있지만, 당뇨병성 케톤산증 등 드문 이상반응 사례가 지적되기 때문이다. 다만 기타 다른 SGLT-2 억제제들에서도 비슷한 부작용 사례가 보고된 바 있어, 소타글리플로진의 승인 결정에도 귀추가 주목된다. 이러한 분위기는 최근 열린 미국FDA 자문위원회 논의에서도 포착됐다. 현재 소타글리플로진은 1일 1회 경구제로 제1형 당뇨 환자에서 인슐린 치료에 추가하는 애드온(add-on) 요법으로 승인 심사가 진행 중이지만, 소타글리플로진의 시판허가 논의 과정에서 찬성과 반대 의견이 팽팽히 맞선 것이다. 논의 결과에 따르면 찬성 8표, 반대 8표로 시판허가에는 부정적 관측까지 나오고 있다. 여기서 문제가 된 것은, 소타글리플로진이 SGLT-2 억제제로서 첫 진입을 기대하는 제1형 당뇨 환자에서의 부작용 위험이었다. 앞선 계열약들에서도 당뇨병성 케톤산증과 관련한 우려가 꾸준히 제기되는 가운데, 작년초 공개된 후기 임상에서는 인슐린 치료를 받고 있는 제1형 당뇨 환자에서 소타글리플로진은 당뇨병성 케톤산증의 발생 위험을 높이는 것으로 나타났기 때문이다. 이와 관련 학계는 해당 계열약에서 당뇨병성 케톤산증 발생 이슈를 밝히기 위해선 장기 추적관찰이 필요하다는 의견을 보였다. 대한당뇨병학회 관계자는 "무조건 SGLT-2 억제제와 당뇨병성 케톤산증 발생을 연관시키는 것은 신중해야 한다"며 "수술을 받은 경험이 있거나 알코올 섭취가 많은 환자, 베타세포 기능이 저하된 환자 등 처방을 주의해야 할 환자를 식별하는게 중요하다"고 설명했다. 소타글리플로진의 첫 시판허가 결과는 이번 자문위 논의 등을 토대로 이르면 3월22일께 FDA 최종 결정이 나올 예정이다. 한편 소타글리플로진은 1형과 2형 당뇨병 적응증을 동시에 겨냥하고 있지만 승인 신청작업은 1형 환자에 먼저 이뤄졌다. 이미 같은 계열에 속한 '자디앙(엠파글리플로진)' '포시가(다파글리플로진)' '인보카나(카나글리플로진)' 등의 선발품목들이 제2형 당뇨 환자에서 심혈관 혜택을 추가로 검증하며 처방 영역을 넓히고 있는 상황에서, 제1형 당뇨에 우선 진입하는 것으로 풀이된다. 2017년 12월 소타글리플로진은 식품의약품안전처에 허가를 받아 국내에도 3상임상을 시작했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제1형 당뇨병 환자에서 첫 '1일 1회 경구용 치료옵션'의 탄생이 앞당겨질 전망이다. 사노피와 렉시콘이 준비 중인 차세대 경구용 당뇨병약 '소타글리플로진(sotagliflozin)'이, 최근 들어 임상 결과물을 속속 내놓기 시작했다. 해당 약물은 SGLT-1과 SGLT-2를 모두 차단하는 이중억제 기전의 혁신신약(first-in-class)으로 개발이 한창이다. 인슐린과는 별개로 위장관에서 당을 한 번 흡수하고, 콩팥에서 또 한 번 당을 재흡수하는 게 차별점. 소타글리플로진은 제1형과 제2형 당뇨병을 모두 타깃 하지만, 임상에 가장 빠른 속도를 보인 것은 제1형 당뇨병 분야다. 최근 결과는 소타글리플로진이 제1형 당뇨병 환자에서 인슐린 주사요법에 추가해 사용했을 때 혈당 강하효과가 더욱 뛰어났다는 분석치였다. 다만 카나글리플로진, 다파글리플로진 등 기존 SGLT-2 억제제 계열 당뇨병약에서 논란이 된 '당뇨병성 케톤산증(DKA)'이 일부 환자에서 보고된 것은 아쉬움으로 남았다. ▲탠덤 연구 결과 공개 "올해 9월, 12월 그리고 내년 3월" 소타글리플로진은 렉시콘이 개발해, 작년 11월 사노피가 라이선스 계약을 체결한 당뇨병약 기대주다. 해당 계약에 사노피는 계약금 3억 달러(한화 3469억원)와 성과금 및 로열티로 14억 달러(한화 1조 6145억원)의 거금을 들인 것으로 알려졌다. 사노피가 소타글리플로진에 거는 기대감에서 주목할 점이 있다. 소타글리플로진이 승인이 될 경우 제1형 당뇨병에선 인슐린 요법에 추가적으로 사용되는 첫 경구용 옵션에 등극하는 셈이다. 현재 제1형 당뇨병을 타깃한 소타글리플로진의 3상임상은 세 건이 있다. 탠덤(Tandem)-1, 2, 3가 그 주인공. 연구 디자인은 Tandem-1과 2가 같지만 Tandem-1은 북미지역, Tandem-2는 유럽 및 이스라엘에서 임상이 실시됐다. Tandem-1의 주요 결과는 지난 9월 발표됐으며, Tandem-2 톱라인 결과는 지난 12월 22일 렉시콘 컨퍼런스 콜(conference call)에서 공개됐다. 세 번째 Tandem-3 연구의 데이터 수집은 2017년 3월 종료될 예정으로, 이들 탠덤 연구 결과는 3개월 간격을 두고 베일을 벗고 있다. 사노피는 "해당 임상은 1400여 명의 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 인슐린 요법과 소타글리플로진400mg의 치료 효과를 저울질 하고 있다"면서 "이외에도 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 3상임상도 올해 첫 삽을 떠 진행 중에 있다"고 밝혔다. ▲당화혈색소 강하효과 '우월'…케톤산증 발생은 '숙제'=지금까지 공개된 탠덤 연구의 성적표는 어땠을까. 이번 공개된 Tandem-2 연구에는 인슐린 펌프나 인슐린 주사제를 사용하는 782명의 제1형 당뇨병 성인이 등록됐다. 이들에서 인슐린 단독요법과 소타글리플로진 추가 투약군의 혈당개선 효과를 평가한 것. 그 결과, 평균 당화혈색소(HbA1c)의 강하효과는 소타글리플로진 추가투약군에서 앞섰다. 위약군의 당화혈색소가 7.8%였던데 반해 소타글리플로진200mg 혹은 소타글리플로진400mg을 1일 1회 추가 투약한 환자군에선 7.7%로 나타났다. 이는 먼저 발표된 Tandem-1 결과와도 비슷한 양상을 보였다는 대목이다. 소타글리플로진 투약군에서 치료 24주후 당화혈색소 감소효과가 더 컸다. 연구의 일차 평가변수였던 당화혈색소의 감소는 위약군에서 0.03%가 감소된데 비해 소타글리플로진200mg은 0.39%, 소타글리플로진400mg은 0.37%이 줄었다. 이외 치료에 따른 긴급이상반응의 발생률은 위약, 소타글리플로진200mg, 소타글리플로진400mg에서 각각 51.4%, 55.9%, 54.4%로 나타나 큰 차이를 보이지 않았다. 또한 심각한 이상반응의 발생도 3.5%, 4.2%, 4.2%로 보고됐으며 연구기간 위약군에서 2명이 사망한 것으로 나타났다. 다만 주목할 이상반응과 관련해선 중증 저혈당 발생이 위약군(2.7%), 소타글리플로진200mg(3.8%), 소타글리플로진400mg(2.3%)에서 나타났으며, 소타글리플로진 투약군에선 당뇨병성 케톤산증이 문제가 됐다. 케톤산증이 전혀 보고되지 않은 위약군과 달리 소타글리플로진200mg은 1례(0.4%), 소타글리플로진400mg은 3례(1.1%)가 확인됐다.